探討藉由阻斷PCNA 磷酸化來達到抑制EGFR大量表現乳癌細胞生長之機制

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題名:	探討藉由阻斷PCNA 磷酸化來達到抑制EGFR大量表現乳癌細胞生長之機制 Targeting the EGFR-overexpressing breast cancer cells via blockade of PCNA phosphorylation
作者:	梁嘉紘
貢獻者:	癌症生物學研究所碩士班
關鍵詞:	胜肽 PCNA peptide
日期:	2011-08-11
上傳時間:	2011-10-17 16:53:44 (UTC+8)
出版者:	中國醫藥大學
摘要:	在多種腫瘤之中，表皮生長因子接受器(EGFR)都大量存在，其中也包含了乳癌，根據我們之前的研究(Wang and Yu et al., Nat Cell Biol 2006)顯示，增生細胞核抗原(PCNA)能夠被核內的表皮生長因子接受器磷酸化而且可以促使與其染色體結合狀態(chromatin-bound form)的PCNA 更加穩定，導致乳癌細胞的DNA 修補和增生。因此我們將計畫發展新的抗癌方法，透過PCNA 胜肽(peptide)來阻斷 PCNA 穩定的方式來達到提升毒殺腫瘤細胞的目的。事實上，我們發現合成性的 PCNA 胜肽能直接競爭核內EGFR 防止PCNA 磷酸化，導致染色體結合狀態的 PCNA 被降解並且抑制EGFR 大量表現的乳癌細胞MDA-MB-468 的生長。有趣的是乳癌細胞之中EGFR 表現量比較低的細胞株，如MCF7 用PCNA 胜肽處理之後沒有明顯的抑制現象。此外，我們發現合併PCNA 胜肽和酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor; TKI)針對乳癌細胞MDA-MB-468 有增加抑制其增生效果。更值得注意的是PCNA 胜肽抑制具有抗藥性的MDA-MB-468 乳癌細胞的效果比原本不具抗藥性的細胞(parental cells)更好。我們的實驗結果可以提供另一個治療方向，經由降低PCNA 磷酸化來達到有效治療癌症的效果。 Epidermal growth factor receptor (EGFR) is frequently associated with multiple tumor types, including breast cancer. In our previously study (Wang and Yu et al., Nat Cell Biol 2006), proliferating cell nuclear antigen (PCNA) can be phorsphorylated and stabilized in the chromatin-bound form by nuclear EGFR to facilitate the DNA repair and proliferation of breast cancer cells. Therefore, we will plan to develop a novel anti-cancer therapy through PCNA peptides to disrupt PCNA functions, leading to further enhance tumor-cell killing. Indeed, we found that the synthetic PCNA peptides, which directly competed PCNA phosphorylation with nuclear EGFR, caused chromatin-bound form PCNA degradation and further inhibited growth of EGFR overexpressing MDA-MB 468 breast cancer cells. Interestingly, there is no significant inhibition found in the EGFR low-expressing breast cancer cell line MCF-7,after treating with PCNA peptides. In addition, we showed that the PCNA peptides in combination with tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment enhance the inhibitory effect on MDA-MB 468 breast cancer cells proliferation. It is also worth noting that the PCNA peptide is able to more effectively inhibit the selected TKI-resistant MDA-MB-468 breast cancer cells than parental cells. Our results may provide another venue to develop effective therapeutics for cancer treatment via blockade of PCNA phosphorylation.
顯示於類別:	[癌症生物學研究所] 博碩士論文

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