c-Met酪氨酸激脢抑制劑之開發與其在抗癌與抑制腫瘤侵襲之研究

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題名:	c-Met酪氨酸激脢抑制劑之開發與其在抗癌與抑制腫瘤侵襲之研究 Development of c-Met Kinase Inhibitors and Study on Their Role in the Inhibition of c-Met-Dependent Cancer Cell Growth and Invasion
作者:	莊聲宏;楊文光;王泰吉
貢獻者:	中國醫藥大學生物科技學系
關鍵詞:	c-Met 酪氨酸激.;小分子抑制劑;抗癌;抗腫瘤轉移;生物活性;訊息傳導
日期:	2008-07
上傳時間:	2010-08-31 20:49:59 (UTC+8)
摘要:	c-Met 受體酪氨酸激. (c-Met) 通常由上皮細胞所表現，目前已知在許多不同人類癌瘤組織中， c-Met 有過度表達或擴增的情形發生。當c-Met 與它的配位體肝細胞生長因子 (HGF) 結合時，其酪氨酸激.活性就會被活化，之後藉由與SH2 domain 特定蛋白的結合與磷酸化，來活化Ras、PI(3)K、 MAPK、STATs 等訊息傳導路徑。許多的證據指出，c-Met/HGF 訊息傳導路徑，在調控細胞的增殖、移動、侵襲、轉移、血管新生、傷口癒合與組織再生等，扮演十分重要的角色。臨床的研究也指出， c-Met 的過度表達，會造成病人有較高的腫瘤轉移發生率，並且病人的預後也較差。許多c-Met 抑制劑已在實驗室被開發，並有一些初步的臨床結果。因此，以c-Met 酪氨酸激.作為一分子標的，來發展臨床上有價值的抗癌藥物，是一個非常有潛力的研究課題。近來，本研究室發現了幾個小分子化合物，這些化合物對於c-Met 過量表達的人類胃癌MKN45 細胞，有極高的細胞毒性，其IC50 值介於150 ~ 500 nM；然而，這些化合物在數個低表達c-Met 的癌瘤細胞中，有極低的細胞毒性，其IC50 值皆大於10 μM。在這些化合物中，我們選擇活性最佳的J-302，進行進一步的研究。J-302 為比咯引朵酮類化合物，在體外激.活性試驗中我們發現，J-302 具有劑量依存性抑制c-Met 酵素活性之能力；此外，MKN45 細胞的c-Met 酪氨酸激.之自磷酸化，經過J-302 的處理後也明顯的降低。這結果顯示，化合物J-302 可能藉由抑制c-Met 所調控的訊息傳導路徑，而誘導MKN45 的細胞死亡。因此，本研究的目的，將深入探討J-302 與其衍生物，藉由抑制c-Met 訊息傳導路徑以作為新穎抗癌藥之潛力，內容分述如下：(1) 探討化合物J-302 其抑制c-Met 酪氨酸激.所仲介之生物活性；(2) 闡明J-302 處理對c-Met 下游訊息傳導路徑之影響；(3) 合成一系列J-302 之結構衍生物或類似物，並建立c-Met 體外酵素之藥物篩選系統，以高通量的研究模式，來進一步瞭解結構－活性之相關性，並獲得更有活性之c-Met 抑制劑；(4) 進行化合物J-302 與其活性衍生物，在活體內的抗癌與抗腫瘤轉移之研究； (5) 探討J-302 與其活性衍生物，在c-Met 過度表達的癌瘤細胞中，與其他臨床抗癌藥物合併治療之效果，以開發新穎的癌症藥物合併治療策略。
顯示於類別:	[生物科技學系暨碩士班] 研究計畫

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