出血性休克造成大白鼠肝臟6-磷酸萄萄糖水解脢活性與麩氨基硫貯存量改變以及與外傷後多重器官衰竭之相關性

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Title:	出血性休克造成大白鼠肝臟6-磷酸萄萄糖水解脢活性與麩氨基硫貯存量改變以及與外傷後多重器官衰竭之相關性 Alternation of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Activity and Glutathione Reserve of Rat Liver Following Hemorrhagic Shock and Its Correlation with Post-Injury Multiple Organ Failure
Authors:	陳瑞杰;鄭美玲;趙崇義
Contributors:	中國醫藥大學附設醫院外科部
Keywords:	多重器官衰竭;出血性休克;6-磷酸萄萄糖水解脢;麩氨基硫;細胞素;肝臟衰竭;Multiple organ failure (MOF);Hemorrhagic shock;Glucose-6-phosphatedehydrogenase (G-6-PD);Glutathione (GSH);Cytokine;Liver failure
Date:	2008-07
Issue Date:	2010-08-31 19:50:16 (UTC+8)
Abstract:	外傷一直是台灣地區四十歲以下民眾的第一殺手。外傷早期死亡主要原因包括頭部外傷與出血性休克，晚期則為器官衰竭。儘管過去一、二十年間，許多的臨床與基礎之研究，仍然無法針對多重器官衰竭能有效的改善，其死亡率仍高達40~50%。多重器官衰竭曾經被認為因為感染無法控制所致，近期已被認為是失調性發言反應所致。對於其機轉，目前認為有許多假說，但是真正的外傷所致之機轉，應屬多發因素所致。肝臟是一個代謝功能複雜且重要的器官，各類休克常導致肝臟衰竭，同時肝細胞呈現粒線體功能不足以及加磷氧基化(phosphorylation)失調，合併極高的死亡率。Cobb 等已經嘗試於小白鼠之敗血模式中，經由微陣列方法來觀察脾臟與肝臟基因表現之改變。而於肝臟組織中，則可觀察到細胞膜上蛋白質與受體(receptor)之基因改變。近期吾等以大白鼠之出血性模式應用DNA 微陣列發現休克與輸液復甦，其基因體變化甚為相似，僅有6- 磷酸萄萄糖水解.(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) 於出血性休克及輸液治療後24 小時，其活性呈現有意義減少。因此，6-磷酸萄萄糖水解.可能是出血性休克對輸液治療反應的重要表現基因。 6-磷酸萄萄糖水解.為細胞中關鍵性調節脢，主要於細胞內氧化還原反應提供還原NADPH 以維細胞恆定，於肝細胞中十分豐富。麩氨基硫(glutathione)也是肝臟中主要用於清除過氧化基，也是肝細胞抗過氧化基(antioxidant)能力的指標。6-磷酸萄萄糖水解.與麩氨基硫兩者，也於五碳糖磷化代謝途徑(pentose phosphate pathway)中關係十分密切，一起對抗過氧化基。因此6-磷酸萄萄糖水解 .也被吾等推論為出血性休克後與輸液復甦中一個樞紐性代謝物，值得進一步探討。在三年研究計劃中，我們將使用大白鼠致死性出血性休克模式，來探討由氧化壓力所引發細胞外介質反應與細胞內代謝作用之間變化。我們仍將專注於G6PD-NADPH-GSH 之抗氧化作用為研究主軸，研究範疇將涵括由整體之肝臟組織到肝細胞。第一年，將以肝細胞分離之技術來排除Kuppfer 細胞或其他發炎介質可能對大白鼠肝細胞代謝變化之影響。另外，也將於復甦時給予純氧作為二度傷害，以便觀察一度傷害與二度傷害所引發氧化壓力效應之不同。第二年，將使用siRNA 技術於 HepG2 細胞，來製造6-磷酸萄萄糖水解.缺乏之肝細胞。以便觀察於氧化壓力下G6PD 缺乏之肝細胞內抗氧化效用與G6PD 活性之變化。第三年，將使用維生素戊於休克大白鼠與G6PD 缺乏之肝細胞，來觀察其抗氧化保護效用是否加成，以及細胞內麩氨基硫之存量與G6PD 活性之變化。外傷後多重器官衰竭，是一種十分複雜且系統性發炎反應，可能被後續復甦治療所影響。雖然過去二十多年，許多介質、嗜中性球與巨噬細胞之拮抗與調節之治療被嘗試，但效果十分有限。因此，我們期待細胞內麩氨基硫之存量與G6PD 代謝作用之研究，能更瞭解出血性休克與器官衰竭間之微控關係，以便應用於嚴重外傷病患所引發多重器官衰竭之有效臨床治療。
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