以系統生物分析技術探索SARS冠狀病毒蛋白脢PLpro及3CLpro對Ubiquitin訊息傳遞機制之影響

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题名:	以系統生物分析技術探索SARS冠狀病毒蛋白脢PLpro及3CLpro對Ubiquitin訊息傳遞機制之影響 System Biology Analysis of the Ubiquitin Signaling in the Transfected Cells Expressing SARS-Coronavirus Proteases PLpro and 3CLpro
作者:	林振文;賴建成
贡献者:	中國醫藥大學醫學檢驗生物技術學系
日期:	2008-07
上传时间:	2010-08-17 16:48:59 (UTC+8)
摘要:	嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS CoV) 帶有蛋白.3C-like protease(3CLpro)及papain-like protease(PLpro)，可切割處理病毒多聚蛋白，產生多種參與病毒基因組複製及轉錄酵素。最近本實驗室藉二維蛋白質電泳結合質譜之蛋白質體技術分析SARS CoV 蛋白.3CLpro 表現細胞之蛋白質體變化，發現表現上升的蛋白主要參與蛋白代謝及修飾，特別在於ubiquitin proteasome 途徑。最近文獻報導SARS 罹難者之肺部組織免疫染色發現含有SARS CoV spike 蛋白的細胞之受NF-κB調控 MCP-1, TGF-beta1, TNF-alpha, IL-1beta, 和IL-6 等前發炎細胞素(pro-imlammatory cytokines)與趨化素(chemokines)明顯表現，而ubiquitin-proteasome 途徑對於NF-κB的活化過程扮演很重要的角色。此外，SARS CoV 蛋白.PLpro 具有deubiquitinating 活性，可水解ubiquitin 調節蛋白(ubiquitin modifier)，如干擾素引起的15 kDa 蛋白質 (interferon-induced 15 kDa protein，ISG15)，因此被推論調控宿主細胞的ubiquitination 機制，逃避宿主細胞之免疫反應，以助於SARS CoV 複製。因此，我們提出推論假說為SARS CoV PLpro 及3CLpro 可能會藉由干擾ubiquitin proteasome 途徑造成前發炎細胞素與趨化素過度表現及逃避細胞抗病毒反應。本研究計畫目的將藉由探討SARS CoV PLpro 及3CLpro 對宿主細胞中ubiquitin proteasome 路徑之泛素化作用 (ubiquitination) 及去泛素化作用(deubiquitination)影響，特別是針對IFNα/β及NF-κB 訊號之抗病毒及發炎反應機制深入分析，期能藉此模式開發有效抗病毒分子。本計畫第一年將探討SARS CoV PLpro 及3CLpro 對宿主細胞中IFNα/β訊號傳遞有關之 ISG15 接合目標蛋白質之泛素化作用(ISGylation) 及去泛素化作用(de-ISGylation)分子機制的改變。第二年將探討SARS CoV PLpro 及3CLpro 對宿主細胞表現前發炎細胞素及趨化素與NF-κB訊號傳遞有關之ubiquitin 接合目標蛋白質之影響。第三年將以 SARS CoV PLpro、3CLpro 及IFNα/β與NF-κB訊號傳遞有關之ubiquitin 接合目標蛋白質為抗SARS CoV 藥物的標的，藉噬菌體表現技術，期能篩選出抗SARS CoV 的 peptide 及scFv antibodies 分子。結合多種蛋白質體技術及生物資訊，期能深入系統生物學層次分析可能的逃避抗病毒反應、誘發細胞激素風暴、造成細胞病變或阻斷蛋白間傳遞網路等SARS 病理機轉，並深入系統性分析intracellular peptide ligands 及scFv antibodies 的分子機轉。本研究計畫預期成果將有助於瞭解SARS 免疫病理機轉及提供另一開發抗SARS 分子的新策略。
显示于类别:	[醫學檢驗生物技術學系暨碩士班 ] 研究計畫

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