天然多藥耐藥蛋白逆轉劑之研發及其機制探討-從細胞到生物體系統

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Title:	天然多藥耐藥蛋白逆轉劑之研發及其機制探討-從細胞到生物體系統
Other Titles:	Development of Natural Multidrug Resistance Modulators and Investigation of Cellular Mechanism
Authors:	侯鈺琪(Hou YuChi);李珮端(Pei Dawn Lee Chao);莊聲宏(Shin-Hun Juang)
Contributors:	藥學院藥學系
Keywords:	多藥耐藥;天然食品;ABC運輸蛋白;多藥耐藥逆轉劑;drug resistance;food;ABC transporters
Date:	2008-07-31
Issue Date:	2009-09-01 16:24:35 (UTC+8)
Abstract:	癌症的罹患率與致死率逐年增加，對惡性腫瘤的治療而言，化療是重要的方法之一，但是化療過程中所產生的多藥耐藥現象，卻常是化療失敗的主要原因。天然植物食品中所富含的抗氧化成分如quercetin、genistein與 apigenin等，已被證實在體外具有抑制腫瘤生長以及逆轉ABC運輸蛋白之活性，而可改善抗癌藥物的耐藥性。然而，目前對此些成分的研究，幾乎都是以體外的模式進行探討，幾乎未考慮到成分的生體轉換及體內濃度，故無法推論此些成分在活體內之真正生物活性。開發腫瘤多藥耐藥逆轉劑之概念，是透過抑制如ABC運輸蛋白等藥物外排蛋白，提高體內藥物濃度，繼而增加化學療法的療效。近年來，多藥耐藥逆轉劑的開發是抗癌藥物開發的焦點，但是合成藥物的缺點極多，目前從天然物中開發高效低毒的多藥耐藥逆轉劑，是一個可行之研究方向。因此，本計畫擬從富含抗氧化成分的天然食品，針對ABC運輸蛋白，開發無毒高效的多藥耐藥逆轉劑並探討其作用機制。第一年的研究將分為兩個部分，首先將以藥物誘導或轉殖法，建立各種高度表達耐藥蛋白之細胞株，作為後續活性評估與機制研究之工具；並同時以活體動物為試驗模式，評估各種富含抗氧化成分的蔬果食品與抗癌藥methotrexate併用後在體內的濃度變化，並以此濃度變化程度為指標，篩選出具活體內逆轉活性的標的物。第二年將以第一年所建立的高度表達 ABC運輸蛋白的細胞株為工具，利用藥物動力學方法與分離技術，以前一年所篩選出的於生體內具逆轉ABC運輸蛋白活性之抗氧化食品為對象，製備大鼠口服該抗氧化食品後之體內分子，評估有效標的物與為ABC運輸蛋白受質之抗癌藥物合併培養之活性。第三年將利用病態動物模式來證明，此些具潛力的耐藥蛋白逆轉劑與ABC運輸蛋白受質類抗癌藥物合併服用的體內效果，同時亦將進一步探討其作用機制，供後續臨床研究參考。隨著本研究計畫的完成，期能瞭解此些富含抗氧化劑食品中在體內代謝後之分子，如何調控ABC運輸蛋白，繼而逆轉藥物之耐藥性，並闡明其機制，並希望此研究結果能提供有關接受化學治療病人併服抗氧化食品之效益資訊。
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