Rho激?在運動性及病理性心肌肥大訊息調控路徑之探討

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Title:	Rho激?在運動性及病理性心肌肥大訊息調控路徑之探討
Other Titles:	Role of Rho Kinase-Mediated Pathway Induced Physiological and Pathological Hypertrophy during Endurance Training
Authors:	林万登;黃志揚(Chih-Yang Huang);謝錦城
Contributors:	醫學院基礎醫學研究所
Date:	2009-07-31
Issue Date:	2009-09-01 15:54:20 (UTC+8)
Abstract:	Rho激酶(Rho kinase)在小分子G蛋白RhoA 中是一個最具特異性的分子，它可調控廣泛的細胞生理機能包括：收縮、遷移、細胞增生及細胞凋亡等。研究顯示RhoA/Rho 激酶路徑異常活化提昇時與心血管機能失調有關，如：冠狀動脈硬化、高血壓、肺高血壓及心肌肥大。長期的耐力運動訓練可以改變心臟形態與功能、左心室內徑的增大、室壁增厚及心臟重量的增生等，這就是所謂的運動員心臟。根據近年來科學研究，發生於35歲或以下之運動員猝死，首要原因為心肌肥大症，而35歲以上的案例則多為冠心病所引起。這些研究顯示運動心肌肥大的發生不僅僅是由於血流動力學超負荷所致的細胞體積增大及結構改變的簡單過程，實質上可能還包括其他的機制，這也顯示在臨床上如何辨別運動心臟與病理心臟所面臨的難處。許多研究已證實Rho 激酶過度表現所涉及的分子機制與導致病理性心肌肥大以及左心室重塑作用有關。因此在某些臨床研究中，使用Rho 激酶抑制劑fasudil來防止病理性心肌肥大的發生。然而，在運動過程中所誘發的生理性心肌肥大是否也與Rho激酶所參與的分子作用機轉有關目前並不明瞭。本研究計畫預計分二年執行，第一年主要在於了解長期運動訓練所誘導之Rho激酶表現於心肌細胞肥大與細胞凋亡路徑所扮演之角色，第二年則探討長期運動訓練所誘導之Rho激酶表現於心臟重塑訊息傳遞路徑所扮演之作用。本研究亦分別以大鼠腹主動縮窄手術30天誘發病理心肌肥大模式、12週長期運動制作生理性心肌肥大模式及給予fasudil對兩種心肌肥大模式的影響。Fasudil 15mg/kg，腹腔注射於腹主動脈縮窄手術前3 天並持續在往後30 天的誘發模式中，相對於同時間給予12週的長期運動訓練組。將72 隻雄性SD 品系大白鼠(5週齡)隨機分為4組：(1)對照組(C, n=10)；(2)腹腔縮窄手術組(PAC, n=10)；(3)長期運動訓練組(T, n=22)；(4)長期運動訓練組給予fasudil 治療組(Fasudil+T, n=10)。實驗結果顯示長期運動訓練組Rho激酶的活性表現顯著高於對照組；以心臟超音波評估各項心臟功能，長期運動組給予fasudil治組能改善左心室舒張末期前璧厚度（IVSd）、左心室舒張末期內徑 ( LVIDd )、左心室內徑周長縮短分率 ( FS% )和左心室射出分率( EF％ )。心肌組織切片H&E染色顯示，手術組、長期運動組之細胞形態和控制組比較，其細胞型態明顯變肥大，而長期運動訓練+Fasudil(T+F) 則有還原。最後以TUNEL和western blot進行心肌組織細胞凋亡指標蛋白分析，手術組及長期運動組都會造成心肌細胞啟動細胞程式凋亡，fasudial則可減少凋亡細胞的產生；而長期運動運練組(T)大鼠組織細胞中Rock的表現量也明顯上升，但給予fasudil治療後，可看到Rock的表現量下降，因此，fasudil可能能改善長期運動訓練造成大鼠中心肌細胞凋亡的情形。未來希藉由本實驗之研究結果，能了解Rho 激酶在運動性及病理性心肌肥大之訊息傳導之關聯性，進而提供一有效分子生物醫學治療途徑來預防運動員長期訓練時所引發心臟病變之運動醫學管理。
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