Eps8 在 LPS 誘發巨噬細胞活化過程中生理意義之探討

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题名:	Eps8 在 LPS 誘發巨噬細胞活化過程中生理意義之探討
其它题名:	Investigation of the Role of Eps8 in LPS-Induced Macrophage Activation
作者:	馬明琪(Maa Ming-Chei)
贡献者:	醫學院分子系統生物醫學研究所
关键词:	內毒素;巨噬細胞;c-Src;敗血症
日期:	2006-07-31
上传时间:	2009-09-01 15:49:00 (UTC+8)
摘要:	巨噬細胞在宿主抵抗發炎及細菌感染的過程中不但扮演了一個重要的角色，更直接參與了細菌、細胞碎片的吞噬、抗原的處理與表達、及細胞激素、活性氮化物的分泌與釋出。內毒素是葛蘭氏陰性菌細胞壁的成份之一，目前已知其可以造成動物體內諸如局部發炎、抗體產生及敗血症等生理與病理反應。在宿主抵抗細菌感染的過程中，巨噬細胞常常也是內毒素的作用標的。已有實驗顯示 in vitro 下為內毒素所作用的巨噬細胞與受細菌感染動物體內之巨噬細胞有諸多類似之生理、生化反應。因此，前者可做為研究動物受細菌感染後體內巨噬細胞如何因應的模型。 Eps8 是一個 receptor 及 nonreceptor tyrosine kinases 的受質。目前已知有 p97Eps8 與p68Eps8 二種 isoforms。 p97Eps8 的過量表達不但可促進 EGF 所誘發的細胞生長，更能造成細胞的癌化。近期有報導指出藉由和 E3b1 及 RN-tre 作用，p97Eps8 可分別影響 Rac 與 Rab5 的訊息傳遞。此外，p97Eps8 在細胞內的表現量更可為生長及分化所調控。有鑑於 p97Eps8 是一個訊息傳遞分子，但科學界對其在表皮和纖維母細胞以外的其他細胞所具有的功能一無所悉，因此我有興趣探討p97Eps8 在內毒素所引發巨噬細胞活化過程中的重要性及其所扮演的角色。為回答這個問題，我們將針對下列幾個主題進行研究。 (1) In vitro 及 in vivo 下，為內毒素活化的巨噬細胞其 p97Eps8 的表現量是否產生變化。 (2) 在巨噬細胞內，那些訊息傳遞路徑參與了內毒素對 p97Eps8 的誘增？ (3) 探討在巨噬細胞內，內毒素誘增 p97Eps8 的生理意義。 (4) 評估可降低p97Eps8 表現的HDAC 抑制劑其應用於敗血症治療的可行性。 Histone acetylase and histone deacetylase are two crucial enzymes that determine the structure of chromatin, regulating gene expression. In this study, we observed that trichostatin A (TSA), a specific histone deacetylase inhibitor, could effectively inhibit the growth of v-Src-transformed (IV5) cells and abrogate their ability to form colonies in soft agar. Further analysis demonstrated that, although TSA reduced the expression of Eps8 in a dose- and time-dependent manner, both the protein expression and kinase activity of v-Src remained constant, and the abundance and phosphotyrosine levels of Src substrates, including cortactin, focal adhesion kinase, p130Cas, paxillin, and Shc, were not altered. Notably, removal of TSA from the medium restored not only the expression of Eps8, but also cellular growth. Northern and reverse transcription-PCR analyses revealed the significant reduction of eps8 transcripts in TSA-treated IV5 cells relative to control cells. When active Src-expressing chicken embryonic cells were forced to overexpress p97Eps8, they became resistant to TSA-mediated anti-proliferation. Furthermore, using small interference RNA of eps8, we demonstrated the requirement for Eps8 in IV5 cell proliferation. Thus, our results highlight a critical role for p97Eps8 in TSA-exerted growth inhibition of v-Src-transformed cells.
显示于类别:	[分子系統生物醫學研究所] 研究計畫

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