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    題名: 天然物之分子標靶藥物開發
    其他題名: Molecularly Targeted Drug Discovery from Natural Products
    作者: 翁靖如(Jing-Ru Weng)
    貢獻者: 生命科學院生物科技學系
    關鍵詞: Bcl-xL/Bcl-2 inhibitor;PPAR agonist;Trastuzumab (Herceptin) resistance;Antitumor agent
    日期: 2007-07-31
    上傳時間: 2009-09-01 15:09:38 (UTC+8)
    摘要: 中草藥蘊含豐富的資源,藥理成分活性分佈極廣,也是眾多研究者作為新藥研發的主流之一。過去多以癌細胞株的毒殺活性,以評估天然物或粗萃取物的藥效優劣。而本計畫與其他藥理活性篩選的不同點,在於由已具臨床相關之分子標靶之篩選平台,包括對Bcl-xL╱Bcl-2 抑制,Peroxisome proliferators activated receptors (PPAR)活化以及 trastuzumab (Herceptin) resistance 來檢測活性,以提供一個對於從天然物資源中先導物質之鑑定更有效的方式,且所得到的先導物質可作為半合成藥品之模板,進一步的結構修飾以供新藥研發。在此三年的計劃中,擬將採集一百二十種的台灣原生植物,並針對這些原生植物之萃取物分別進行上述所提及之三種不同的生化活性分析,此外,Dr. A. Douglas Kinghorn (Journal of Natural Products 之主編)也將提供他在俄亥俄州立大學建立多年之天然物資源,共同進行此分子標靶天然物之新藥研發計畫。(請見合作信函) 筆者擬使用此新的細胞分析系統,作為鑑定具有以下三種分子標靶活性的先導物質之篩選平台。 1. Bcl-xL╱Bcl-2 inhibitors, 2. PPAR agonist, 3. Antitumor agents effective against trastuzumab-resistant breast cancer cells 上述之分子標靶試劑之臨床意義總結如下: Bcl-xL 與Bcl-2 屬於抗設定性細胞凋亡的成員,在維持粒線體完整性扮演很重要的角色。因兩者的序列有高度同質性與細胞功能,經BH3 domain 的作用與proapoptotic Bcl-2 成員,如Bax 及Bak 形成heterodimers。若能抑制因BH3 輔助之蛋白質與蛋白質間的作用,進而抑制Bcl-2 或Bcl-xL 的功能,便可進行設定性細胞凋亡。 PPARs 則是核荷爾蒙接受器群之成員之一,並與ligand 活化的轉錄因子,如 retinoid,steroid 及thyroid hormone receptors 有關。PPAR主要表現在脂肪組織與癌細胞,且相關證據顯示PPAR agonists 經由誘發基因變異並調節G1 到S 期的基因與蛋白質而降低癌細胞存活。 Trastuzumab 是一種人類單株抗體,會標的於tyrosine kinase receptor HER2的細胞外 domain,並且已被用於HER2過度表現之擴散性乳癌治療。證據顯示trastuzumab 在 HER2-positive cells 所引起的抗增殖反應,部份是輔助HER2分解,引起PI3K╱Akt 訊息傳導的下游調節及增加cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 之表現。雖然trastuzumab 已被成功的應用在HER2過度表現之擴散性乳癌病患,但抗藥性是治療失敗很常見的問題。筆者將利用此三種細胞之生化活性分析系統從天然物中鑑定具活性的先導物質,而且這些先導物質對癌細胞有效之藥理機制也得以提供於癌症治療的臨床應用。

    Chinese herbal medicines are the enriched resources which contain various pharmacological constituents. The benefits have attracted the interests of many researches around the world to explore new drugs from natural products. In the past, the cytotoxic activity is the major way to evaluate the potency of natural products or plant extracts. A major drawback of this cytotoxicity-based screening is the lack of understanding of the underlying signaling mechanisms. In contrast, the molecular target-based bioassay platform provides a high efficient method for drug discovery. This strategy has been successful applied to the screening of synthetical compound libraries, generating useful lead compounds for structural optimization. For the natural product filed, this proposal represents the first attempt to include this new strategy. This one year project proposes to identify new target-based anticancer agents from natural product libraries.
    顯示於類別:[生物科技學系暨碩士班] 研究計畫

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